12  Ch12. 排斥反應與慢性肺移植物功能不全（CLAD）

參考： ISHLT 2019 CLAD Consensus, ISHLT 2016 AMR Consensus, Banff 2022 Lung Report, ISHLT 2021 Candidate Selection, AST Ch6 Lung IS 2025, Vienna/UTokyo Protocols 版本： v1.2 | 負責人： 📋待指定

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12.1 12.1 排斥反應概述

類型	機轉	時間	頻率
急性細胞排斥（ACR）	T-cell 媒介	常見於 ~14 天後	最常見 [AST-IS-2025]
抗體媒介排斥（AMR）	DSA 媒介	任何時間	較少見但嚴重 [ISHLT-AMR-2016]
慢性排斥（CLAD）	多因素	通常 > 1 年	長期主要死因 [ISHLT-CLAD-2019]

flowchart TD
    A([FEV₁ ↓ ≥ 10% 或<br/>新發症狀 / 浸潤]) --> B[支氣管鏡 + TBBx<br/>BAL + DSA 檢測]
    B --> C{Biopsy + DSA 結果}
    C -->|ACR A2 ± B| D[Methylprednisolone pulse<br/>10–15 mg/kg IV × 3 天]
    C -->|ACR A3–A4 / LB B2R| E[MP pulse + 考慮 ATG<br/>1.5 mg/kg × 3–7 天]
    C -->|AMR probable<br/>C4d+ / DSA+ / dysfunction| F[PLEX × 5–7 次<br/>+ IVIG 2 g/kg<br/>+ Rituximab 375 mg/m²]
    C -->|Lymphocytic bronchiolitis<br/>B grade 單獨| G[優化 IS<br/>Tac trough ↑ 12–15<br/>MP pulse 若 B2R]
    D --> H{FEV₁ 2–4 週後?}
    E --> H
    F --> I{DSA ↓ + FEV₁ 回復?}
    G --> H
    H -->|回復 ≥ 90% 前值| J([維持 + 密切追蹤])
    H -->|未改善 / 復發| K[Refractory ACR:<br/>ATG + ECP + consider<br/>Alemtuzumab]
    I -->|Yes| J
    I -->|No persistent DSA| L[難治型 AMR:<br/>Bortezomib + Daratumumab<br/>+ 持續 PLEX]

Figure 12.1: 排斥鑑別與 escalation 決策樹 — ACR vs AMR vs LB，Biopsy grade → 治療路徑

參考：AST-IS 2025, ISHLT AMR 2016, Banff Lung 2022 [AST-IS-2025][ISHLT-AMR-2016][Banff-Lung-2022]

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12.2 12.2 急性細胞排斥（ACR）

12.2.1 臨床表現

症狀/徵象	說明
CXR 變化	新浸潤、積液增加 [AST-IS-2025]
心搏過速	新發
發燒	低度
SpO₂ 下降	比基線降低
CRP 上升	非特異性
FEV₁ 下降	> 10% 比基線（門診監測）[ISHLT-CLAD-2019]

12.2.2 影像學特徵（CT）

• GGO-dominant patchy pattern [AST-IS-2025]
• Crazy paving
• 小葉間隔增厚
• 肋膜積液增加

12.2.3 診斷

方法	說明
經支氣管切片（TBBx）	Gold standard [Banff-Lung-2022]
臨床診斷（UTokyo approach）	不常規做 TBBx，以臨床 + 影像判斷 [UTokyo]

Banff A/B Grade 病理分級速查

12.2.4 ISHLT ACR 病理分級（Banff 肺移植分類）

Grade	組織學
A0	無排斥 [Banff-Lung-2022]
A1	最低度（minimal）[Banff-Lung-2022]
A2	輕度（mild）[Banff-Lung-2022]
A3	中度（moderate）[Banff-Lung-2022]
A4	重度（severe）[Banff-Lung-2022]
B0	無氣道炎 [Banff-Lung-2022]
B1R	低度淋巴球性細支氣管炎 [Banff-Lung-2022]
B2R	高度淋巴球性細支氣管炎 [Banff-Lung-2022]

Banff 2022 肺移植報告進一步確認上述病理分級標準，並強調需由有經驗的移植病理科醫師判讀 [Banff-Lung-2022]。

12.2.5 Banff 2022 切片品質與判讀要求 [Banff-Lung-2022]

項目	要求
最低切片數	經支氣管切片（TBBx）需至少 5 片具肺泡組織之切片方可判讀 [Banff-Lung-2022]
B grade 改版	B1R 與 B2R 之「R」= revised；舊版 BX（不可評估）已刪除，取而代之以明確記錄切片品質 [Banff-Lung-2022]
急性纖維化排斥	極罕見但預後極差之 A4 亞型；需與 DAD 鑑別 [Banff-Lung-2022]
Combined ACR + AMR	ACR 與 AMR 可同時存在；Banff 建議同時報告兩者分級 [Banff-Lung-2022]
組織學 vs 臨床不一致	低度病理（A1）+ 臨床明顯症狀 → 需考慮取樣誤差或 AMR；建議重複切片 [Banff-Lung-2022]
Surveillance TBBx 建議時程	術後 1, 2, 3, 6, 9, 12 個月各做一次 [Banff-Lung-2022]

12.2.6 C4d 染色標準化 [Banff-Lung-2022]

• 建議使用免疫螢光（IF）優於免疫組織化學（IHC）；IF 敏感度較高 [Banff-Lung-2022]

12.2.6.1 A grade 詳細病理描述 [Banff-Lung-2022]

等級	病理特徵
A0	無排斥
A1	血管周圍少量單核細胞浸潤
A2	血管周圍更明顯浸潤，延伸至間質
A3	密集血管周圍浸潤，可見嗜酸性球，肺泡細胞損傷
A4	瀰漫性損傷、壞死、肺泡出血

臨床珠璣：B2R 氣道排斥是 BOS/CLAD 的強力預測因子，應積極治療。反覆 A1 等級也被認為與 CLAD 風險增加相關 [Banff-Lung-2022]。

12.2.7 ACR 治療

等級	治療
A1（無症狀）	觀察，加強監測 [AST-IS-2025]
A2 或有症狀的 A1	Methylprednisolone pulse 500-1000 mg IV × 3 天（或 10 mg/kg/d up to 1 g × 3 d）[AST-IS-2025][OE-Hanks-2024-MPACR][OE-Iacono-2006-MPACR][OE-Aharinejad-2004-Prediction]
A3-A4 或難治型	Steroid pulse → 提升 IS level → Thymoglobulin 1.5 mg/kg/day x 7-14 天 [AST-IS-2025][OE-FoodandDrugAdministration-2026-ATGdose]
反覆排斥	檢查 DSA → 若陽性轉 AMR 治療 [ISHLT-AMR-2016]

⚠️ MP pulse 劑量無 RCT 規範 — LTx literature 中 500 mg × 3 d、1000 mg × 3 d、10 mg/kg × 3 d 三種 regimens 並存；實際 LTx 前瞻研究（Iacono 2006 NEJM 對照組、Aharinejad 2004 Lancet）用 1000 mg × 3 d。500 mg 為 KDIGO 腎移植常見做法的下限；Banff 不適用於肺移植——仍以 ISHLT 2007 working formulation (Stewart) 為分級標準 [OE-Stewart-2007-MPACR][OE-Roden-2017-MPACR][OE-Martinu-2010-MPACR]。

⚠️ 難治型 ATG 劑量無 LTx RCT 驗證 — 1.5 mg/kg × 7-14 d 源自 FDA Thymoglobulin 腎移植 label（唯一 FDA-approved SOT 適應症），LTx 為 off-label 使用 [OE-FoodandDrugAdministration-2026-ATGdose]。Rudzik 2023 最大 LTx cohort（multicenter n=112）對 steroid-refractory ACR complete resolution 60.2%，1-yr CLAD 17% vs 40%（非反應者），mortality 14.9% vs 40%——惟未載劑量 [OE-Rudzik-2023-MPACR]。CD3 < 20/μL 或 CD2 < 50/μL 為 lymphodepletion 目標（ACCP 2012），比單一 mg/kg 更重要 [OE-Baughman-2012-CHEST][OE-Mehta-2025-ATGdose]。

12.2.8 Steroid Pulse 後

• 口服 steroid 暫時提高至 1 mg/kg → 2 週內 taper 回維持劑量 [AST-IS-2025]
• 確認 Tacrolimus level 在目標範圍 [AST-IS-2025]
• 考慮增加 MMF 劑量 [AST-IS-2025]

12.2.9 UTH ACR 治療方案（東京大學醫院經驗）

UTH 之 ACR 處理與上述 ISHLT/AST 方案相似，但有以下特點 [UTH-Manual-2022]：

步驟	UTH 方案
第一線	mPSL 500 mg IV x 3 天（與 ISHLT 一致），之後 mPSL 250 mg x 3 天 → 125 mg x 3 天逐步遞減 [UTH-Manual-2022]
無反應時	ATG（Thymoglobulin）1.25 mg/kg/day，連續 7-14 天 [UTH-Manual-2022]（⚠️ LTx 無 RCT 比較 1.25 vs 1.5 mg/kg；兩者皆 off-label）
ATG 安全閾值	WBC < 3000/uL 或 PLT < 75,000/uL 時 → 暫停 ATG，每日抽血監測 [UTH-Manual-2022]
感染監測	ATG 使用期間每週檢測 CMV C7-HRP 及 Aspergillus 抗原，陽性則停藥 [UTH-Manual-2022]

比較： UTH 之 ATG 劑量為 1.25 mg/kg/day（vs. AST 建議之 1.5 mg/kg/day [AST-IS-2025]），劑量略低但療程相同（7-14 天）。

12.2.9.1 UTH 診斷策略差異

UTH 不常規執行 surveillance TBBx，而是以臨床症狀 + 影像學 + 肺功能變化綜合判斷排斥反應 [UTH-Manual-2022]。此策略避免了 TBBx 相關之出血及氣胸風險，但需要更密集的臨床與影像追蹤。

⚠️ 三總是否採用 UTH 之臨床診斷策略（不常規 TBBx）需團隊討論確認

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12.3 12.3 抗體媒介排斥（AMR）

12.3.1 特徵

• 影像與 ACR 難以區分 [ISHLT-AMR-2016]
• DSA（Donor-Specific Antibody）陽性 是關鍵線索 [ISHLT-AMR-2016]
• 組織學：C4d 沉積、毛細血管炎 [ISHLT-AMR-2016]

AMR 三層級診斷確定度分級

12.3.2 ISHLT 三層級診斷確定度分級

ISHLT 2016 共識建立 AMR 之三層級診斷系統 [ISHLT-AMR-2016]：

診斷等級	標準
Definite AMR（確定）	臨床功能惡化 + 循環 DSA + 組織學證據（C4d+, 毛細血管炎, 微血栓）+ 排除其他原因 [ISHLT-AMR-2016]
Probable AMR（可能）	符合 3/4 項標準（例如臨床 + DSA + 病理，但有其他可能原因未完全排除）[ISHLT-AMR-2016]
Possible AMR（疑似）	符合 2/4 項標準（例如 DSA 陽性 + 功能惡化，但缺乏病理或排除不完全）[ISHLT-AMR-2016]

12.3.3 診斷要件詳述

條件	說明
臨床	移植功能惡化（FEV₁ 下降、影像惡化、gas exchange 惡化）[ISHLT-AMR-2016]
DSA	新發或升高之 Donor-Specific Antibody [ISHLT-AMR-2016]
病理	C4d 沉積（免疫組織化學或免疫螢光）、毛細血管炎（cap-itis）、微血栓 [ISHLT-AMR-2016]
排除	排除感染、ACR、吻合口問題等其他原因 [ISHLT-AMR-2016]

12.3.4 進階診斷工具

工具	用途
C1q 結合試驗	評估 DSA 之補體結合能力，C1q 陽性 DSA 與更差預後相關 [ISHLT-AMR-2016]
IgG 亞型分析	IgG1 及 IgG3 亞型具較強補體活化能力 [ISHLT-AMR-2016]
Virtual crossmatch	移植前以 HLA 抗體結果預測物理 crossmatch 結果，指導配對決策 [ISHLT-AMR-2016]
Flow cytometry crossmatch	確認移植時 DSA 狀態 [ISHLT-AMR-2016]

12.3.5 C4d 染色判讀標準 [ISHLT-AMR-2016]

判讀	定義
陽性	≥50% 毛細管壁線性 C4d 沉積
局灶性	10-50% 毛細管壁陽性
陰性	<10% 或無

注意：C4d 陰性不排除 AMR（C4d-negative AMR 存在）[ISHLT-AMR-2016]。

ACR vs AMR 鑑別比較圖

12.3.6 ACR vs AMR 鑑別要點 [ISHLT-AMR-2016][Banff-Lung-2022]

特徵	ACR	AMR
發生時間	早期為主（2-4 週）	任何時間
影像	非特異性浸潤	與 ACR 無法區分
病理	血管周圍/氣道淋巴球浸潤	毛細管炎、C4d 沉積
DSA	通常陰性	陽性（關鍵鑑別）
類固醇反應	通常良好	較差
CLAD 風險	有	更高

12.3.7 DSA MFI（Mean Fluorescence Intensity）閾值 [ISHLT-AMR-2016]

MFI	風險評估	臨床意義
< 3000	低風險	通常無臨床意義，持續監測 [ISHLT-AMR-2016]
3000-5000	可疑	加強監測、優化 IS [ISHLT-AMR-2016][OE-Hachem-2018-HALT]
5000-10000	高風險	需積極評估與治療 [ISHLT-AMR-2016][OE-Bogyo-2024-DSAPA]
> 10000	極高風險	積極去敏化/AMR 治療 [ISHLT-AMR-2016][OE-Hirschi-2025-IntragraftDSA]

⚠️ ISHLT 2016 共識刻意不規範具體 MFI cutoff（Levine 2016）[OE-Levine-2016-ISHLTamr]——診斷需整合 clinical + serology + histology。上表 bands 綜合個別 validation study：Hachem HALT ≥3000（ACR HR 2.11）[OE-Hachem-2018-HALT]、Bogyó ≥8000（graft HR 5.77 / CLAD-free HR 6.47）[OE-Bogyo-2024-DSAPA]、Hirschi serum ≥12,500（sens 37.9% / spec 85.4%，intragraft 更準）[OE-Hirschi-2025-IntragraftDSA]。

注意：DSA persistence、HLA-DQ specificity、C1q binding 的預測力 ≥ MFI 絕對值：

• Persistence：persistent DSA CLAD-free HR 3.39、graft survival HR 3.07；100% C1q+ DSA 為 persistent [OE-Verleden-2017-DSApersist][OE-Iasella-2020-DSAC1q]
• C1q binding：3-yr CLAD-free 33.6%（C1q+）vs 61.9%（C1q−）vs 70%（DSA−）；graft loss HR 2.98 [OE-Brugire-2018-DSAmfi][OE-Iasella-2020-DSAC1q]
• HLA-DQ specificity：AMR 患者 95% 有 anti-DQ（vs 58% non-AMR），DQ7 尤顯著 [OE-Roux-2016-AMRclin][OE-Tikkanen-2016-DSAmfi][OE-Vorstandlechner-2026-DSAmfi]
• Preemptive treatment 或可降低 CLAD/死亡風險（HR 0.36）[OE-Keller-2023-DSAmfi]

12.3.8 Complement-Fixing vs Non-Fixing DSA [ISHLT-AMR-2016]

類型	特徵	臨床意義
Complement-fixing DSA（C1q 陽性）	可活化補體瀑布反應	預後顯著較差；與急性 AMR 及 CLAD 風險增加相關 [ISHLT-AMR-2016]
Non-fixing DSA（C1q 陰性）	不活化補體	風險較低但仍需追蹤，可轉化為 complement-fixing [ISHLT-AMR-2016]
IgG 亞型	IgG1 及 IgG3 具較強補體活化能力	IgG1/IgG3 dominant DSA 風險較高 [ISHLT-AMR-2016]

注意： MFI 不代表循環 DSA 的效價（titer），不應僅以 MFI 判斷 DSA 嚴重度。強結合抗體可能因 IgM 或 C1 成分抑制而被低估。建議使用稀釋法（titer）或 C1q 結合試驗評估 DSA 功能活性 [ISHLT-AMR-2016]。

12.3.9 Subclinical AMR [ISHLT-AMR-2016]

表型	定義	臨床意義
Clinical AMR	移植功能惡化 + DSA + 病理	需積極治療 [ISHLT-AMR-2016]
Subclinical AMR	功能正常 + DSA + 病理異常	可能需預防性治療；與慢性排斥風險相關 [ISHLT-AMR-2016]

ISHLT 2016 建議 subclinical AMR 亦需治療（尚有爭議），但至少應加強追蹤 [ISHLT-AMR-2016]。

12.3.10 Chronic AMR [ISHLT-AMR-2016]

• 慢性 AMR 可表現為漸進性 CLAD [ISHLT-AMR-2016]
• 持續低效價 DSA 可導致慢性內皮損傷 [ISHLT-AMR-2016]
• 需與 BOS/RAS 鑑別 [ISHLT-AMR-2016]

12.3.11 Non-HLA 自身抗體 [ISHLT-AMR-2016]

自身抗體	靶標	臨床關聯
Anti-Collagen V	膠原蛋白 V	與 OB/BOS 發展相關 [ISHLT-AMR-2016]
Anti-Kα1-tubulin	微管蛋白	與 OB/BOS 發展相關 [ISHLT-AMR-2016]
Anti-AT1R	血管張力素受體	加劇 alloantibody 損傷 [ISHLT-AMR-2016]
Anti-Vimentin	波形蛋白	慢性排斥相關 [ISHLT-AMR-2016]
Anti-MICA	MHC I 相關鏈 A	與 DSA 共同增加排斥風險 [ISHLT-AMR-2016]

Non-HLA 自身抗體在肺移植排斥中的角色日益受到重視，未來可能納入常規監測 [ISHLT-AMR-2016]。

12.3.12 AMR 治療反應評估 [ISHLT-AMR-2016]

反應	定義
Complete response	DSA 完全消失 + 功能改善 [ISHLT-AMR-2016]
Partial response	DSA 下降 ≥ 50% [ISHLT-AMR-2016]
無反應	DSA 無下降或功能持續惡化 → 考慮二線治療 [ISHLT-AMR-2016]

• 治療後 2-4 週重新評估 DSA level [ISHLT-AMR-2016]

12.3.13 AMR 治療

階段	治療
第一線	IVIG 2 g/kg（分 2-5 天給予，共識劑量，extrapolated from cardiac Tx）[ISHLT-AMR-2016][OE-Colvin-2015-IVIGplex]
	血漿置換（Plasmapheresis） 4-7 次（Neuhaus 2022 n=55 最大 LTx series median 4 次；refractory 可升至 8 次 ± bortezomib）[OE-Neuhaus-2022-IVIGplex][OE-Timofeeva-2021-IVIGplex]
第二線（adjunctive，evidence gap）	Rituximab 375 mg/m² IV（anti-CD20）[ISHLT-AMR-2016][OE-Neuhaus-2022-IVIGplex] — ⚠️ 詳下方警示
	Thymoglobulin 1.5 mg/kg/day [AST-IS-2025]
難治型	Bortezomib（proteasome inhibitor）[ISHLT-AMR-2016][OE-Vacha-2017-IVIGplex]
	ECP（Extracorporeal Photopheresis） [ISHLT-CLAD-2019]
	考慮 Eculizumab（anti-C5）[ISHLT-AMR-2016]

⚠️ AMR 治療架構 supported，但具體 dose/count 無 RCT 驗證：

• Neuhaus 2022 (n=55, 270 treatment encounters) [OE-Neuhaus-2022-IVIGplex]：最大 LTx AMR series；PLEX median 4 次（IQR 3-5），86% DSA reduction；但 23.5% graft failure / 38% 1-yr mortality。
• Preemptive（症狀前）治療為 DSA 清除最強獨立預測因子（Vorstandlechner 2025 OR 29.5, p=0.013）[OE-Vorstandlechner-2025-IVIGplex]
• AMR 為 CLAD（HR 8.7）與 graft loss（HR 7.56）強 risk factor [OE-Roux-2016-AMRclin]
• Ius 2016 IgM-enriched IVIG (n=57)：92% DSA 清除；survival 與 DSA− 對照相似 [OE-Ius-2016-IVIGplex]

🔴 Rituximab 375 mg/m² adjunctive — LTx 無 evidence of benefit：

• Ius 2015 propensity-matched (n=21 PLEX+rituximab vs n=21 無治療) [OE-Ius-2015-RitxAMR]：mortality / rejection / BOS / infections 於 1-yr、3-yr 均無差異；儘管早期 DSA 清除 65% vs 34%（p=0.01），無治療組 DSA spontaneous clearance 34%——質疑「治療」的必要性。
• 腎移植 RCTs（RITUX ERAH、BORTEJECT）negative [OE-Loupy-2018-DSAmfi]
• Neuhaus 2022 有 49.1% 併用 rituximab，但未比較含 vs 不含 rituximab，為共識做法而非 evidence-based。
• 臨床建議： rituximab 可作為 multimodality 之一，但不必視為標準；若為 early DSA 且無臨床/組織學證據，spontaneous clearance 可能自然發生，宜 watchful waiting。

12.3.14 DSA 監測

時間點	頻率
術前	Baseline [ISHLT-AMR-2016]
術後 1 個月	1 次 [ISHLT-AMR-2016]
每 3 個月	第一年 [ISHLT-AMR-2016]
每 6-12 個月	之後 [ISHLT-AMR-2016]
懷疑排斥時	隨時 [ISHLT-AMR-2016]

⚠️ 三總 DSA 檢測流程與時程需確認

12.3.15 移植前去敏化（Desensitization）

針對高度致敏患者（cPRA > 95%），ISHLT 建議移植前實施去敏化策略以降低術後 AMR 風險 [ISHLT-AMR-2016]：

治療	說明
IVIG	中和循環抗體 [ISHLT-AMR-2016]
血漿置換	清除循環 DSA [ISHLT-AMR-2016]
Rituximab	抑制 B 細胞產生新抗體 [ISHLT-AMR-2016]
Bortezomib	抑制漿細胞 [ISHLT-AMR-2016]

去敏化決策需結合 C1q 結合試驗、IgG 亞型分析 與 virtual crossmatch 結果綜合判斷 [ISHLT-AMR-2016]。

詳細去敏化 protocol 見 Ch10.7 [ISHLT-AMR-2016]。

⚠️ 三總去敏化 protocol 需建立

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12.4 12.4 慢性肺移植物功能不全（CLAD）

12.4.1 定義（ISHLT 2019 更新）

CLAD 定義為移植後 FEV₁ 持續下降至基線值之 ≤ 80%，排除其他可逆原因 [ISHLT-CLAD-2019]。

12.4.1.1 基線 FEV₁ 定義

基線 FEV₁ = 移植後兩次最佳 FEV₁ 的平均值，兩次測量間隔 ≥ 3 週 [ISHLT-CLAD-2019]。

此定義取代舊版「單次最佳值」，以提高基線穩定性與可重複性 [ISHLT-CLAD-2019]。

CLAD 0-4 分期系統

12.4.2 CLAD 分期系統（ISHLT 2019 新版 CLAD 0-4）

ISHLT 2019 共識以新版 CLAD 0-4 分期系統取代舊版 BOS 0-3 系統 [ISHLT-CLAD-2019]：

Stage	FEV₁（% of baseline）	說明
CLAD 0	> 90%	正常 [ISHLT-CLAD-2019]
CLAD 1	> 80-90%	輕度 [ISHLT-CLAD-2019]
CLAD 2	> 65-80%	中度 [ISHLT-CLAD-2019]
CLAD 3	> 50-65%	重度 [ISHLT-CLAD-2019]
CLAD 4	≤ 50%	極重度 [ISHLT-CLAD-2019]

注意： 舊版 BOS 0-3 已不建議使用。BOS 0-p（potential）不再作為獨立分期 [ISHLT-CLAD-2019]。

CLAD 三階段確認流程

12.4.3 三階段確認流程

CLAD 診斷需經三階段確認 [ISHLT-CLAD-2019]：

階段	條件	說明
Possible CLAD（疑似）	FEV₁ 下降至基線值 ≤ 80%	首次符合，需排除可逆原因 [ISHLT-CLAD-2019]
Probable CLAD（可能）	持續 ≥ 3 週	已排除感染、吻合口問題等 [ISHLT-CLAD-2019]
Definite CLAD（確定）	持續 ≥ 3 個月	完成 3 個月確認期後方可確診 [ISHLT-CLAD-2019]

12.4.4 CLAD 排除清單（ISHLT 2019 Table 1）[ISHLT-CLAD-2019]

在確認 CLAD 前，須排除以下情況：

A 類（可重設基線值）： - 正常老化 [ISHLT-CLAD-2019] - 手術因素（肺葉切除、胸壁手術、膈神經損傷）[ISHLT-CLAD-2019] - 持續性胸膜積液 [ISHLT-CLAD-2019] - 腎/心/肝衰竭致肺水腫 [ISHLT-CLAD-2019] - 氣道狹窄 [ISHLT-CLAD-2019] - 肌病、神經病變、帕金森氏症 [ISHLT-CLAD-2019] - 體重增加 [ISHLT-CLAD-2019] - 單肺移植後原生肺過度膨�� [ISHLT-CLAD-2019]

B 類（無法與 CLAD 鑑別）： - 腫瘤浸潤 [ISHLT-CLAD-2019] - 原發疾病復發（LAM、類肉瘤病等）[ISHLT-CLAD-2019] - 藥物毒性（sirolimus, methotrexate, amiodarone）[ISHLT-CLAD-2019] - 肺動脈狹窄或肺栓塞 [ISHLT-CLAD-2019] - 急性感染或排斥 [ISHLT-CLAD-2019]

12.4.5 CLAD 確認期補充說明 [ISHLT-CLAD-2019]

• 在確認 CLAD 前，至少 8 週 Azithromycin 試用（已在用者例外）[ISHLT-CLAD-2019]
• CLAD 診斷日期定義為首次 FEV₁ ≤ 80% baseline 之日期（非確認之日期）[ISHLT-CLAD-2019]
• 若感染/排斥治療後肺功能恢復至 > 80% baseline → CLAD 診斷不成立 [ISHLT-CLAD-2019]

12.4.6 NRAD（Neutrophilic Reversible Allograft Dysfunction）

NRAD 定義為對 Azithromycin 治療有反應之 FEV₁ 下降，需與真正 CLAD 區分 [ISHLT-CLAD-2019]：

項目	說明
定義	FEV₁ 下降至基線 ≤ 80%，經 Azithromycin 治療後顯著回升 [ISHLT-CLAD-2019][OE-Verleden-2013-NRADbal]
Azithromycin 方案	250 mg PO QOD 或 250 mg PO MWF [ISHLT-CLAD-2019][OE-Vos-2012-NRADbal]
反應標準	FEV₁ 增加 ≥ 10%（Verleden 2006 / Gottlieb 2008 / Vos 2012 一致定義）[OE-Verleden-2006-NRADbal][OE-Gottlieb-2008-NRADbal][OE-Vos-2012-NRADbal]
BAL 特徵	BAL 嗜中性球比例 ≥ 15%（無 concurrent infection）[ISHLT-CLAD-2019][OE-Verleden-2013-NRADbal][OE-Verleden-2011-NRADbal]
機轉	BAL 嗜中性球增高，氣道發炎為主；azi 對 neutrophilic phenotype 有效 [OE-Vanaudenaerde-2008-NRADbal][OE-Gottlieb-2008-NRADbal]
臨床意義	NRAD 患者預後較真正 CLAD 為佳 [ISHLT-CLAD-2019]

反應標準校正（audit-resolved，本手冊 v1.2 先前版本）： 原文「FEV₁ 恢復至 > 90% 基線值」與 primary NRAD literature 不符——Verleden 2006（n=14 BOS，responders vs non-responders initial BAL neutrophilia p<0.0001；FEV1 改善 r=0.79）、Gottlieb 2008（n=81 BOS，pretreatment <20% NPV 0.91）、Vos 2012 review 一致以「FEV₁ 增加 ≥ 10%」為 responder 定義。對多數 FEV1 已明顯下降之 BOS 患者，「> 90% 基線」不切實際；改為 ≥ 10% increase 與文獻一致。

建議： 所有疑似 CLAD 患者均應先試用 Azithromycin 至少 3 個月，以排除 NRAD [ISHLT-CLAD-2019]。

12.4.7 CLAD 表型

flowchart TD
    A([FEV₁ ↓ ≥ 20%<br/>from best baseline]) --> B{持續 ≥ 3 週?<br/>Probable CLAD}
    B -->|No 可逆| C([回復 → 非 CLAD<br/>重設 baseline])
    B -->|Yes| D[排除可逆因素<br/>感染 / 急性排斥 /<br/>吻合口 / 胸膜積液]
    D --> E{持續 ≥ 3 個月?<br/>Definite CLAD}
    E -->|No| C
    E -->|Yes| F{PFT pattern?}
    F -->|純阻塞型<br/>FEV₁ ↓, FVC 保留<br/>TLC 正常| G{HRCT:<br/>air trapping / mosaic?}
    F -->|限制型<br/>FEV₁ ↓ + TLC ≤ 90%| H{HRCT:<br/>上葉纖維化 /<br/>胸膜增厚?}
    F -->|兩者皆具| I([Mixed phenotype<br/>~5%])
    G -->|Yes| J([BOS<br/>~60%<br/>obstructive only])
    G -->|No| K([Unclassified<br/>~15%])
    H -->|Yes| L([RAS 純<br/>~9–11%<br/>預後最差])
    H -->|No opacity| M([Undefined<br/>RAS-like 但未達定義<br/>graft HR 2.14])

Figure 12.4: CLAD phenotype 判定流程（Levy 2020 ISHLT 演算法）

參考：Levy 2020 Toronto ISHLT validation (n=174) [OE-Levy-2020-BOSvsRAS]；ISHLT CLAD 2019 Consensus [ISHLT-CLAD-2019]；RAS 診斷必備 TLC ≤ 90%

表型	佔比	肺功能	影像	預後
BOS	~60%（60-89%，Levy 2020 59.8% / McInnis 2022 65% / Peräkylä 2022 89%）	阻塞型（FEV₁↓, FVC 相對保留）	Air trapping, mosaic pattern	較好；median 500 d (Levy 2020) 至 9.7 yr (Peräkylä) [OE-Levy-2020-BOSvsRAS][OE-McInnis-2022-BOSvsRAS][OE-Perkyl-2022-BOSvsRAS]
RAS（純）	~9-11%（Levy 2020 9.2% / Peräkylä 11%）	限制型（FEV₁↓, TLC↓ ≤ 90% baseline）	上葉纖維化、胸膜增厚	較差；median 372 d (Levy 2020), 1.6 yr (Peräkylä p=0.038) [OE-Levy-2020-BOSvsRAS][OE-Perkyl-2022-BOSvsRAS]
混合型	~5%	兩者特徵	—	中間；median 328 d [OE-Levy-2020-BOSvsRAS]
Undefined / unclassified	~15-27%	RAS-like opacities 或不符 BOS/RAS 嚴格定義	異質	RAS-like opacities graft loss HR 2.14 vs BOS [OE-Levy-2020-BOSvsRAS]

CLAD phenotype 比例當代修訂（audit-resolved，本手冊 v1.2 先前「BOS 65-75% / RAS 25-35%」已過時）：

• Levy 2020 Toronto ISHLT validation (n=174 CLAD, 2010-2015 Tx) [OE-Levy-2020-BOSvsRAS]：BOS 59.8%、純 RAS 9.2%、mixed 5.2%、undefined 10.9%、unclassified 14.9%。
• McInnis 2022 machine-learning CT (n=174) [OE-McInnis-2022-BOSvsRAS]：65% BOS, 23% RAS/mixed, 13% unclassified。
• Peräkylä 2022 Finnish CT volumetry [OE-Perkyl-2022-BOSvsRAS]：89% BOS, 11% RAS（單中心偏 BOS）。
• 純 RAS 遠少於歷史引用；mixed + undefined 合計 15-27% 為不可忽視之 phenotype——Toronto undefined 含 RAS-like opacities 者 graft HR 2.14（1.17-3.93），類似 RAS。
• BOS → RAS transition 10-13%（88% 前有 chest opacities）[OE-VanHerck-2019-BOSvsRAS]；Gottlieb 2021 RAS/mixed 12-mo graft survival 僅 61% [OE-Gottlieb-2021-BOSvsRAS]。
• Bery 2025 review / Christie 2024 NEJM：phenotypes 為 “distinct but potentially overlapping”，heterogeneity 是 norm 而非例外 [OE-Bery-2025-BOSvsRAS][OE-Christie-2024-PGD-NEJM]。

RAS 診斷必須有 TLC 資料： TLC 下降至基線 ≤ 90% 為 RAS 之必要條件。因此常規 PFT 應包含 TLC 測量 [ISHLT-CLAD-2019]。

BOS vs RAS 鑑別圖

12.4.8 CLAD 危險因子

類別	因子
免疫相關	反覆 ACR、AMR、DSA 陽性 [ISHLT-CLAD-2019]
感染	CMV、社區呼吸道病毒、Pseudomonas [ISHLT-CLAD-2019]
其他	GERD、aspiration、air pollution [ISHLT-CLAD-2019]
殘留 / 晚期肺高壓	PH 在病理確診 BOS 族群盛行率 72% vs 無 BOS 0% — 為 CLAD 強烈相關與預測因子 [OE-Saggar-2008]
SSc（硬皮症）受贈者	GERD 與食道動力異常高；短期存活與 IPF-LTx 相當，但 CLAD 風險推高 [OE-Pradere-2018]

12.4.9 12.4.x 殘留 / 晚期肺高壓與 CLAD 的關聯

臨床原則： PAH 受贈者若術後 3-12 個月 mPAP 仍 ≥ 25，不可僅歸因於「殘留 PAH」而觀察；應同步啟動 CLAD 鑑別與 AMR 篩查。

機制	說明
同病理基礎	CLAD / BOS 病理顯示 allograft vascular remodeling、毛細血管稀疏、動脈內膜增生 → 被動性肺血管阻力上升 [OE-Saggar-2008]
預測力	Saggar 2008：病理確診 OB/BOS 族群 72% 合併 PH；無 BOS 僅 0%，提示 PH 為 CLAD 敏感訊號 [OE-Saggar-2008]
與 AMR 重疊	AMR 合併肺血管變化亦會升 mPAP；發現殘留 PH 時應查 DSA、C4d、dd-cfDNA
PAH 受贈者	先用原始 PAH 診斷「遮蔽」CLAD 的 PH 訊號；TAPSE、RV volume 重新擴大是更敏感之警訊

建議作法：

1. PAH 受贈者術後追蹤流程整合 TTE 與 FEV1 同步評估（不要分開解讀）
2. mPAP 持續 ≥ 25 或 3 個月後復升 → RHC + HRCT + 支氣管鏡 + DSA + dd-cfDNA 聯合 workup
3. 殘留 PH 的再挑戰藥物階梯見 Ch13 §13.13.3
4. 📋 三總 PAH 受贈者 + CLAD 聯合篩查流程待建立

12.4.10 CLAD 治療

介入	說明
Azithromycin 試用	250 mg QOD（首要步驟，排除 NRAD）[ISHLT-CLAD-2019]
調整 IS	優化 Tac level、考慮轉換 CNI [AST-IS-2025]
mTOR inhibitor	加入 Sirolimus/Everolimus [AST-IS-2025]
抗 GERD	Fundoplication（有 GERD 者）[ISHLT-CLAD-2019]
Montelukast	輔助（證據有限）[ISHLT-CLAD-2019]
ECP	體外光化學療法（weekly→biweekly→taper）；Benazzo 2023 歐洲多中心 n=631：51% stabilization/improvement（5-yr survival responders 70% / stabilization 56% / non-response 35%, p=0.001）；RAS 為獨立 mortality risk factor（HR 2.11）[OE-Benazzo-2023-ECPresponse][OE-Karnes-2019-ECPresponse]
抗纖維化藥物（RAS）	Pirfenidone / Nintedanib（證據有限，主要用於 RAS 表型）[ISHLT-CLAD-2019]
全淋巴照射（TLI）	用於 refractory BOS [ISHLT-CLAD-2019]
再移植	最後手段（見 12.5）[ISHLT-CS-2021]

12.4.11 UTH CLAD 管理方案（東京大學醫院經驗）

12.4.11.1 UTH Azithromycin 方案

UTH 對所有疑似 CLAD 患者採用 Azithromycin 試用，與 ISHLT 建議一致 [UTH-Manual-2022]：

項目	UTH 方案
劑量	Azithromycin 250 mg，每週 3 次（週一、三、五）[UTH-Manual-2022]
評估	持續 3 個月後評估反應 [UTH-Manual-2022]
合併用藥	Montelukast 10 mg，每週 3 次 [UTH-Manual-2022]

比較： ISHLT 建議 Azithromycin 250 mg QOD 或 3 次/週 [ISHLT-CLAD-2019]，UTH 方案與此一致。UTH 額外常規合併 Montelukast。

12.4.11.2 UTH CLAD 治療升階

UTH 之 CLAD 治療升階順序 [UTH-Manual-2022]： 1. Azithromycin 250 mg 每週 3 次 2. Montelukast 10 mg 每週 3 次 3. 類固醇脈衝療法：mPSL 500 mg → 250 mg → 125 mg，各 3 天遞減 4. Thymoglobulin 1.25 mg/kg/day，連續數日

12.4.11.3 UTH 再移植標準

UTH 將再移植列為 CLAD 終末期之最後選項，其適應症包含 [UTH-Manual-2022]：

條件	說明
BOS（閉塞型 CLAD）	列為再移植適應症之一 [UTH-Manual-2022]
RAS（限制型 CLAD）	列為再移植適應症之一 [UTH-Manual-2022]
其他 CLAD	個案評估 [UTH-Manual-2022]

比較： ISHLT 建議再移植 > 1 年之 obstructive CLAD 為可接受風險，restrictive CLAD 為高風險 [ISHLT-CS-2021]。UTH 未明確區分 BOS 與 RAS 之再移植風險差異。

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12.5 12.5 再移植（Retransplantation）

12.5.1 ISHLT 2021 建議

條件	風險評估
再移植 < 1 年	高風險（不建議）[ISHLT-CS-2021]
再移植 > 1 年，obstructive CLAD	可接受風險 [ISHLT-CS-2021]
再移植，restrictive CLAD	高風險 [ISHLT-CS-2021]
急性 graft failure（非 CLAD）	個案評估 [ISHLT-CS-2021]

12.5.2 考量因素

• 功能狀態 [ISHLT-CS-2021]
• 其他器官功能（腎、肝）[ISHLT-CS-2021]
• 致敏程度（PRA、DSA）[ISHLT-AMR-2016]
• 心理評估 [ISHLT-CS-2021]
• 等候名單資源分配倫理 [ISHLT-CS-2021]

📋 三總再移植經驗與 criteria 需建立

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12.6 12.6 排斥監測流程圖

術後常規監測（PFT + CXR + Labs）
    │
    ├── FEV₁ 下降 > 10%？
    │     ├── 是 →
    │     │     ├── 排除感染（sputum Cx, viral PCR, BAL）[AST-Inf-2024]
    │     │     ├── 排除技術問題（吻合口狹窄、bronchoscopy）[ISHLT-Airway-2018]
    │     │     ├── 檢查 DSA [ISHLT-AMR-2016]
    │     │     ├── CT chest [ISHLT-CLAD-2019]
    │     │     └── 考慮 TBBx [Banff-Lung-2022]
    │     │           ├── ACR → Steroid pulse（12.2）[AST-IS-2025]
    │     │           ├── AMR → IVIG + 血漿置換（12.3）[ISHLT-AMR-2016]
    │     │           └── 持續下降 → Azithromycin 試用 → 若無反應 → 評估 CLAD（12.4）[ISHLT-CLAD-2019]
    │     │
    │     └── 否 → 繼續常規監測
    │
    └── 急性症狀（發燒、SpO₂↓、CXR 新病灶）？
          └── 緊急評估：感染 vs 排斥 vs PGD [AST-Inf-2024]

排斥監測總流程

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12.7 12.7 三總排斥 / CLAD 監測 SOP

12.7.1 本院立場

三總採 surveillance bronchoscopy + TBBx at fixed intervals + symptom/spirometry-triggered 混合策略（參 ISHLT 2019 CLAD、Banff 2022、ISHLT 2016 AMR）；高免疫風險（DSA+、ATG 誘導、早期 ACR）個案增頻。所有 AMR 疑診由胸外 + HLA lab + 病理 + 風濕免疫科共同評估。⚠️ 最終治療決策由 MDT 共簽。

12.7.2 Surveillance Bronchoscopy + TBBx 時程

時機	項目	備註
術後 1 週	Bronch（washings, inspection）	Baseline
術後 1 月	Bronch + TBBx + BAL	Routine ⚠️
術後 3 月	Bronch + TBBx + BAL	Routine
術後 6 月	Bronch + TBBx + BAL	Routine
術後 9、12 月	Bronch + TBBx + BAL	Routine
> 1 年	For-cause（FEV1 ↓ ≥ 10%、症狀、DSA 新發）	Symptom-triggered
高風險（DSA+/ATG）	+3 月、9 月 額外 TBBx ⚠️	個案化

📋 本院 TBBx ACR ≥ A2 發生率、AMR 診斷率待統計。

12.7.3 Home Spirometry / 居家監測

• 所有受贈者發放家用 spirometer、每日 FEV1 紀錄、至術後 2 年每日、之後每週 ⚠️
• FEV1 ↓ ≥ 10% 持續 2 週 → 門診召回、bronchoscopy 評估
• FEV1 ↓ ≥ 20% → 緊急評估（感染 vs 排斥 vs CLAD）

12.7.4 AMR 升級評估流程

步驟	動作	時限
1. FEV1 ↓ / 症狀 / 影像新病灶	門診 / 急診召回	24 h
2. DSA 緊急檢測 + HLA lab 共讀 MFI	同日	48 h
3. Bronch + TBBx（C4d IHC） + BAL	住院	48–72 h
4. 病理會診（Banff 2022 判讀）	病理	72 h
5. MDT（胸外 / 免疫 / 病理 / HLA）	全體	5–7 天
6. 治療啟動：IVIG + PLEX ± rituximab ± bortezomib	胸外 + 藥師	MDT 後立即 ⚠️
7. 治療反應重評（FEV1、DSA MFI 下降）	胸外	2 週、4 週、3 月

12.7.5 CLAD 表型分類（簡表）

表型	FEV1	TLC	影像
BOS	↓ ≥ 20% baseline	normal	air trapping, mosaic
RAS	↓ ≥ 20% + TLC ↓ ≥ 10%	↓	上葉 fibrosis, septal thickening
Mixed	兩者交錯	—	—
Undefined	不符合以上	—	—

📋 本院 CLAD 5 年發生率、BOS/RAS 比例、treatment response 待統計。

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12.8 參考文獻

1. ISHLT 2019 Consensus: Chronic Lung Allograft Dysfunction [ISHLT-CLAD-2019].
2. ISHLT 2016 Consensus: Antibody-Mediated Rejection of the Lung [ISHLT-AMR-2016].
3. Banff 2022 Lung Report [Banff-Lung-2022].
4. ISHLT 2021 Candidate Selection Consensus [ISHLT-CS-2021].
5. AST Ch6 Lung Immunosuppression (2025) [AST-IS-2025].
6. AST Post-Transplant Infectious Diseases (2024) [AST-Inf-2024].
7. ISHLT 2018 Consensus: Airway Complications after Lung Transplantation [ISHLT-Airway-2018].
8. Vienna Lung Transplant Protocol v2.1 [Vienna].
9. UTokyo Immunosuppressive Therapy Protocol [UTokyo].
10. 東京大學醫學部附屬醫院呼吸器外科，肺臟移植隨身手冊 2022 年版 [UTH-Manual-2022].