10 Ch10. 免疫抑制方案

參考： AST Ch6 Lung Immunosuppression 2025, Vienna Protocol v2.1, UTokyo Protocol, UNC Adult Lung Tx Protocol, ISHLT 2016 AMR Consensus, ISHLT 2019 CLAD Consensus 版本： v1.2 | 負責人： 📋待指定

10.1 10.1 免疫抑制原則

10.1.1 終生三合一療法（Triple-Drug Regimen）

1. Calcineurin Inhibitor (CNI) — Tacrolimus
2. Antimetabolite — MMF (Mycophenolate mofetil)
3. Corticosteroid — Prednisolone

肺移植受贈者需終生維持三合一免疫抑制治療 [AST-IS-2025]。肺臟因直接暴露外界且免疫活性高，需較其他實體器官移植更高程度之免疫抑制 [AST-IS-2025]。

10.1.2 演進歷史

年代	主要藥物
1989	Cyclosporin A + Azathioprine + Steroids
1995	Tacrolimus + MMF（現今主流）[AST-IS-2025]
2005-2010	mTOR inhibitors 加入
2017-2022	Belatacept、Daratumumab（新興）[AST-IS-2025]

10.2 10.2 Induction Therapy（誘導治療）

10.2.1 各中心做法

中心	Induction
UTokyo / Toronto / Kyoto	不常規使用 [UTokyo]
Vienna	ATG 或 Basiliximab（selected patients）[Vienna]
多數美國中心	Basiliximab 或 ATG [AST-IS-2025]

Induction therapy 目的為在移植初期提供強效免疫抑制，降低早期急性排斥風險 [AST-IS-2025]。目前約 60-70% 的北美肺移植中心使用 induction therapy（NEJM 2024 registry review 全球 64% [OE-Christie-2024-NEJM]；UNOS 2006-2018 n=22,025 為 63.7%：basiliximab 50.2%、alemtuzumab 7.1%、ATG 6.5% [OE-Shagabayeva-2022-InductionUNOS]；部分高量單一中心 > 70%）。

10.2.2 藥物選項

藥物	劑量	備註
Basiliximab	20 mg IV Day 0 & Day 4	IL-2R antagonist [AST-IS-2025]
ATG (Thymoglobulin)	1.5 mg/kg/day x 3-5 days	更強力，淋巴球低下風險 [AST-IS-2025]
Alemtuzumab	30 mg IV single dose	部分中心使用 [AST-IS-2025]

⚠️ 三總 induction protocol 需確認

10.3 10.3 Maintenance Therapy（維持治療）

10.3.1 A. Tacrolimus（首選 CNI）

Tacrolimus 為目前肺移植首選 CNI，超過 90% 中心採用 [AST-IS-2025]。

10.3.1.1 劑量與目標濃度

階段	給藥方式	劑量	Trough 目標
術後（UTokyo）	IV continuous	0.03 mg/kg/h x 10 天	15-20 ng/mL [UTokyo]
0-3 個月	Oral BID	1.5-2x IV rate 轉換	9-12 ng/mL [AST-IS-2025]
3-6 個月	Oral BID	依 level 調整	8-11 ng/mL [AST-IS-2025]
> 6 個月	Oral BID	依 level 調整	7-10 ng/mL [AST-IS-2025]

Trough 目標跨來源對照 — ⚠️ 具體 stepdown 數字無單一 RCT 支持；三總宜依誘導策略、dnDSA 與 CKD 風險個別化調整：

階段本手冊 v1.2 FDA Prograf 2023 [OE-FDA-2023-PrografLabel] ScanCLAD RCT 2024 [OE-Dellgren-2024-ScanCLAD] UTH [UTH-Manual-2022] ACCP 廣義 [OE-Baughman-2012-CHEST]

0-3 月 9-12 10-15 10-14 14-17 5-15

3-6 月 8-11 8-12 8-12 10-15 5-15

6-12 月 7-10 8-12 8-10 8-12 5-15

> 12 月 — — 6-8 — 5-15

LTx 關鍵反向證據：

McPheeters 2021 (n=186 LTx) [OE-McPheeters-2021-TacTrough]：首 90 d 維持 >10 µg/L 相較 <10 未降低 ACR（p=0.24），反而與 eGFR 衰退顯著相關（r=-0.26, p=0.03）。

Du 2024 (n=228 LTx) [OE-Du-2024-TacExposure]：mo 3-12 trough <8 ng/mL → dnDSA HR 2.70 / mortality HR 2.53；低 trough + 高變異組合 mortality HR 6.18。

Ensor 2018 (n=292 LTx) [OE-Ensor-2018-TacTTR]：protocol 12-15 / 10-12 ng/mL；TTR 每升 10% → ACR OR 0.64、CLAD / mortality 均顯著改善。

Miano 2020 (n=484) [OE-Miano-2020-TacAKI]：每 +5 ng/mL → AKI HR 1.54；ACR 無差異（HR 1.02）。

Sikma 2017 (n=186) [OE-Sikma-2017-TacAKI]：早期 supratherapeutic Tac → AKI OR 1.55；1-yr severe CKD 15%。

階段	本手冊 v1.2	FDA Prograf 2023 [OE-FDA-2023-PrografLabel]	ScanCLAD RCT 2024 [OE-Dellgren-2024-ScanCLAD]	UTH [UTH-Manual-2022]	ACCP 廣義 [OE-Baughman-2012-CHEST]
0-3 月	9-12	10-15	10-14	14-17	5-15
3-6 月	8-11	8-12	8-12	10-15	5-15
6-12 月	7-10	8-12	8-10	8-12	5-15
> 12 月	—	—	6-8	—	5-15

東京大學詳細做法 [UTH-Manual-2022]：

IV 給藥方案： Prograf 1 支（2 mg/0.4 ml）+ 生理食鹽水 50 ml，以 IVDP 連續靜脈滴注。起始劑量 0.03 ml/kg/hr（體重 30 kg = 0.9 ml/hr、50 kg = 1.5 ml/hr、70 kg = 2.1 ml/hr）。每日兩次（早上 6 點、下午 4 點）測量血中濃度，IV 階段目標 15-20 ng/mL。

IV 轉口服（術後第 7-10 天）： 每次口服劑量 = IV 滴注速度的 1.5-2 倍（例：IV 1.0 ml/hr → 口服 1.5-2.0 mg BID）。服藥時間為每日兩次（上午 7 點、晚上 7 點），餐點安排於 8 點/20 點以避免食物影響。

併用 Azole 時之調整： 若正在口服 Itraconazole 或 Voriconazole，因 CYP3A4 抑制導致 Tac 濃度顯著上升，轉換時口服劑量應減半（即與 IV 速度相同數值，例：IV 1.0 ml/hr → 口服 1.0 mg BID）。

UTH Trough 目標（與本手冊比較）：

階段 UTH 目標 [UTH-Manual-2022] 本手冊目標 [AST-IS-2025]

0-3 個月 14-17 ng/mL 9-12 ng/mL

3-6 個月 10-15 ng/mL 8-11 ng/mL

> 6 個月 8-12 ng/mL 7-10 ng/mL

UTH 在前 6 個月維持較高的目標濃度，反映日本中心不常規使用 induction therapy 的策略選擇。⚠️ 三總應根據是否使用 induction therapy 來決定採用何種目標濃度範圍。

階段	UTH 目標 [UTH-Manual-2022]	本手冊目標 [AST-IS-2025]
0-3 個月	14-17 ng/mL	9-12 ng/mL
3-6 個月	10-15 ng/mL	8-11 ng/mL
> 6 個月	8-12 ng/mL	7-10 ng/mL

10.3.1.2 監測

Trough level： 術後每日，穩定後每週 → 每月 [AST-IS-2025]
腎功能： Cr, BUN, eGFR（每次回診）[AST-IS-2025]
血糖： New-onset diabetes 風險 [AST-IS-2025]
神經毒性： 手抖、頭痛、PRES [AST-IS-2025]

10.3.1.3 Cyclosporine（替代方案）

階段	Trough 目標
0-3 個月	250-350 ng/mL [Vienna]
3-6 個月	200-300 ng/mL [Vienna]
> 6 個月	150-250 ng/mL [Vienna]
慢性腎衰竭（一日一次）	~100 ng/mL [Vienna]

東京大學 Cyclosporine 做法 [UTH-Manual-2022]： 口服起始劑量 5 mg/kg BID（例：BW 50 kg = 250 mg/250 mg）。目標谷濃度：0-3 個月 250-350 ng/mL、3-6 個月 200-300 ng/mL、> 6 個月 150-250 ng/mL（與 Vienna protocol 一致）。用於因腎功能不全無法使用 Tacrolimus 之患者。

東京大學 Basiliximab 做法 [UTH-Manual-2022]： UTH 不常規使用 induction therapy。Basiliximab（Simulect）僅用於因腎功能不全無法使用 Tacrolimus 時作為替代方案，而非所有患者常規給予。給藥方式：Simulect 1 支（20 mg）+ 生理食鹽水 50 mL 靜脈滴注（約 30 分鐘），於 POD 1 和 POD 4 各一次。此做法與多數北美中心常規使用 Basiliximab 或 ATG 作為 induction therapy 有所不同。

10.3.2 B. MMF（Mycophenolate Mofetil, 首選 Antimetabolite）

MMF 為目前肺移植首選抗代謝藥物 [AST-IS-2025]。

體重	劑量
< 50 kg	500 mg/day（BID）[UTokyo]
≥ 50 kg	1000 mg/day（BID）[AST-IS-2025]
ACR/AMR 治療時	可增至 3000 mg/day [AST-IS-2025]

術前： 500 mg PO 手術前一晚或手術當天早上 [UTokyo]
副作用： 腸胃道（腹瀉、噁心）、骨髓抑制 [AST-IS-2025]
替代： Azathioprine（若 MMF 不耐受）[AST-IS-2025]

10.3.3 C. Corticosteroid

10.3.3.1 標準 Taper（參考 UTokyo）

時間	劑量
術中（再灌注前）	Methylprednisolone 500-1000 mg IV [UTokyo]
Day 1-3	250 mg/day IV [UTokyo]
Day 4-6	125 mg/day IV [UTokyo]
Day 7-9	62.5 mg/day IV [UTokyo]
Day 10 起	轉 oral prednisolone 30 mg/day [UTokyo]
之後	每週減 2.5-5 mg [AST-IS-2025]
維持劑量	5 mg/day（終生）[AST-IS-2025]

⚠️ 三總 steroid taper protocol 需確認（Vienna 用 1000 mg intraop [Vienna]）

東京大學 Steroid Taper 詳細方案 [UTH-Manual-2022]：

時間劑量說明

術中（再灌注前） mPSL 500 mg IV 較 Vienna（1000 mg）為低

POD 1-3 mPSL 250 mg/day IV 每日 1 次

POD 4-6 mPSL 125 mg/day IV 每日 1 次

POD 7-9 mPSL 62.5 mg/day IV 每日 1 次

無法口服時每 3 天遞減 62.5 → 40 → 30 mg

POD 10 起 PSL 30 mg/day PO 轉為口服

之後每週減 2.5 mg/day 減至維持劑量 5 mg/day

特殊考量：若患者有病理性骨折史、慢性鼻竇炎或慢性下呼吸道感染，UTH 會提早開始減量。慢性期目標劑量依體重調整：3 個月內 0.25 mg/kg/day、6 個月內 0.15 mg/kg/day、9 個月內 0.08-0.1 mg/kg/day。

時間	劑量	說明
術中（再灌注前）	mPSL 500 mg IV	較 Vienna（1000 mg）為低
POD 1-3	mPSL 250 mg/day IV	每日 1 次
POD 4-6	mPSL 125 mg/day IV	每日 1 次
POD 7-9	mPSL 62.5 mg/day IV	每日 1 次
無法口服時	每 3 天遞減	62.5 → 40 → 30 mg
POD 10 起	PSL 30 mg/day PO	轉為口服
之後	每週減 2.5 mg/day	減至維持劑量 5 mg/day

10.4 10.4 藥物交互作用

10.4.1 影響 Tacrolimus 的關鍵藥物

藥物類別	影響	處理
Azole 抗黴菌藥	⬆⬆ Tacrolimus level（CYP3A 抑制）	開始/停用時密切監測 level [AST-IS-2025]
Itraconazole	顯著升高	UTokyo 曾因停藥未調整 Tac 致死 [UTokyo]
Voriconazole	顯著升高	減量 Tac 至 1/3-1/5（詳下）[AST-IS-2025][OE-Vanhove-2017-TacVori]
Fluconazole	中度升高	可能需減量 [AST-IS-2025]
Macrolides	升高	Erythromycin, clarithromycin [AST-IS-2025]
Grapefruit	升高	衛教病人避免 [AST-IS-2025]
Rifampin	⬇⬇ 降低	CYP3A 誘導，需大幅增量 [AST-IS-2025]
Phenytoin	降低	CYP3A 誘導 [AST-IS-2025]
Nirmatrelvir-Ritonavir	⬆⬆⬆ 顯著升高	暫停 Tac，密切監測 level [AST-Inf-2024]

10.4.2 安全注意

⚠️ 致命案例： UTokyo 記錄一例因停用 itraconazole 後未調整 tacrolimus 劑量，導致排斥死亡 [UTokyo]。任何 azole 開始或停用時，必須 48-72 小時內重新抽 Tacrolimus level [AST-IS-2025]。

東京大學具體建議 [UTH-Manual-2022]： 併用 Itraconazole 或 Voriconazole 時，Prograf 口服劑量應減至約 1.0 mg BID（相當於未使用 azole 時劑量的一半）。開始或停用 azole 後 7-10 天內須重新測量 Tacrolimus 血中濃度，確認調整效果。UTH 的 azole 轉換時機通常在術後第 7-10 天，與 Prograf 由 IV 轉口服同步進行。口服抗真菌劑（ITCZ 液 20 mL QD）原則上終身使用。

Voriconazole–Tacrolimus 減量量級（證據分層）：

FDA Tac label 起點 1/3（AUC ↑ 3 倍）[OE-FDA-2025-TacLabel]。

Vanhove 2017 AJT (n=126, 含 95 LTx) [OE-Vanhove-2017-TacVori]：併用 vori 後 dose-corrected C₀/D 平均升 5.0 ± 2.7 倍（range 1.0-20.2）。多數患者需減量至 1/5 或更低。

Chen 2022 LTx (n=52, 351 paired) [OE-Chen-2022-TacVoriLTx]：Voriconazole trough（非僅 dose）與 Tac trough 顯著相關；最佳初始劑量下 <50% 達標。

PBPK by genotype (Gong 2023, Zhao 2025) [OE-Gong-2023-TacVoriPBPK][OE-Zhao-2025-TacPBPK]：CYP3A5/CYP2C19 依型別 AUC 升 5-10 倍；亞洲族群 CYP3A5 expresser 比例高，可能實際減量幅度更大，需個別 TDM 驗證。

臨床建議： 起始 1/3 減量 → 48-72 h 內重測 → 7-10 d 再確認；無法達穩態者再下調至 1/5。

10.5 10.5 特殊情況調整

情境	處理方式
急性腎損傷（AKI）	CNI 假期：以 Basiliximab 替代 x 2 週 [AST-IS-2025]
PRES	停用/更換 CNI，控制血壓，補 Mg²⁺ [AST-IS-2025]
TMA	CNI 轉換（Tac→CsA），血漿置換，eculizumab [AST-IS-2025]
嚴重感染	停 MMF/AZA ~2 週，降低 steroid，CNI 目標降至 5-7 ng/mL [AST-IS-2025]
惡性腫瘤	整體降低免疫抑制 [AST-IS-2025]
CNI 腎毒性（慢性）	考慮 mTOR inhibitor（sirolimus/everolimus）部分替代 [AST-IS-2025]
SSc（硬皮症）受贈者	見 §10.5.1 專節
接受 chronic IV prostacyclin bridge 者	見 §10.5.2 專節

10.5.1 10.5.1 SSc（硬皮症）受贈者之 IS 特殊考量

核心警示： SSc-PAH / SSc-ILD 受贈者具有 scleroderma renal crisis (SRC) 獨立風險；CNI（Tacrolimus、Cyclosporine 均為已知 SRC 潛在誘因），術後血壓、腎功能監測需強化。SRC 可在術後最晚 6 年出現（normotensive variant, Sanada 2023）[OE-Maritati-2022]

實證限制： 目前無肺移植 SSc 族群 SRC 系統性發生率數據；既有證據多為個案報告（Nunokawa 2014、Morton 2000）與腎移植 SSc 經驗外推 [OE-Maritati-2022]。

CNI 選擇與劑量：

項目	建議	依據
CNI 選擇	Tacrolimus（LTx 通用首選）	ScanCLAD RCT (Dellgren 2024)：Tac 顯著降低 CLAD vs CsA [OE-Dellgren-2024]
Tac trough 前 90 天	標準 10-14 ng/mL；> 10 µg/L 未降排斥且傷腎	McPheeters 2021
SSc 專屬調整	部分中心採較低 CNI trough 目標（非實證）	專家意見
GERD / 腸道運動不良	CNI 吸收不穩定 → 加密 TDM 頻率（至少每週一次至穩定）	[OE-Perelas-2020]
mTOR inhibitor	吻合口癒合後（> 3 月）可考慮部分替代 CNI	[AST-IS-2025]

MMF 與其他 IS：

MMF 在 SSc 族群安全（無額外 SRC 風險）；GI AEs 14% 腹瀉、9% 噁心、8-40% 停藥率 [OE-Raghu-2024]
ATS 2024 SSc-ILD 指引將 MMF 列為第一線 [OE-Raghu-2024]
MMF 目標 2000 mg/day（POD1 起）、AUC 40-60 mg·h/L at Day 90

ACEi / ARB 管理（SRC 預防核心）：

時期	建議
術前 24 小時	單純高血壓者 hold ACEi/ARB（避免術中低血壓）；HFrEF 者續用 [OE-Maritati-2022]
術中	依血壓與器官灌流，不強制 restart
術後	血行動力學穩定後盡早恢復 ACEi（SRC prevention mainstay） [OE-Maritati-2022]
SSc + 腎移植既有經驗	注意 graft function 與 K+，多專科決策

其他圍術期議題：

Raynaud / 指端潰瘍： 血行動力學穩定後儘早恢復 CCB（鈣離子拮抗劑），預防指端缺血
Normotensive SRC：術後高劑量 steroid 可誘發；血壓正常不代表無 SRC，仍需監測 Cr、尿蛋白
食道功能不良：GERD 高風險 → PPI 持續、早期吞嚥評估（交叉引用 Ch14）
📋 三總 SSc 受贈者術後 IS SOP 待制定（建議與風濕科共照）

10.5.2 10.5.2 接受 chronic IV prostacyclin bridge 者之圍術期 IS 過渡

承接 Ch2 §2.4.2、附錄 E.3–E.5：

時期	IV prostacyclin 管理	IS 起始管理
誘導前	維持劑量，勿驟停（rebound PH 風險）	—
誘導中	依血行動力學調整（麻醉科負責）	—
術中	ECMO 啟動後依 mPAP 調降	Methylprednisolone 500-1000 mg 術中 pulse
術後 POD 0-1	多數可在 ICU 即停（iNO + iEPO 接棒）	Tac IV 起始；MMF 2000 mg PO/NG
POD 2-7	監測 rebound（胸悶、頭痛）；若出現 → 恢復低劑量後漸減	Tac 轉 PO；加 Prednisolone 漸減

中央靜脈導管雙軌使用： Bridge 期之長效 central line（Hickman/port）若保留至術後，須每日 line care 與每 48-72h 血培養（ISHLT-ECLS-Pre 感染 bundle）。術後 prostacyclin 停用後儘速移除原 line，改用標準 IS 用途 CVP。

10.6 10.6 Belatacept（Costimulation Blocker）

🔴 LTx 安全警示 — Belatacept 不建議 de novo 使用：

Huang 2022/2024 pilot RCT (n=27) [OE-HuangHJ-2022-BelaPilot][OE-HuangHJ-2024-BelaFull]：標準 IS vs 加 belatacept（ATG induction 後 Tac + belatacept → d89 後僅 belatacept）；試驗因死亡率提前終止，belatacept 組 6 死 vs 對照組 0 死（log-rank p=0.008）。

Brugière 2022 (French n=10) [OE-Brugiere-2022-BelaLTx]：7 例 CNI-free 轉換中 4 例 (57%) 發生復發 / 嚴重 ACR（含 life-threatening）；10 例中 6 例停藥。

Younis 2025 多中心 n=170 (CNI-sparing, 非 CNI-free) [OE-Younis-2025-BelaConversion]：eGFR 穩定（43→46→43 mL/min），ACR / AMR / CLAD / mortality 與對照無差異。

Hannan 2025 IPAH LTx [OE-Hannan-2025-BelaIPAH]：1 例 PTLD at 13 mo（short telomere 患者）。

結論： Belatacept 在 LTx 僅可於 CNI-sparing（非 CNI-free）情境下，針對嚴重 CNI 毒性（G3b+ CKD / 反覆 TMA）個案化使用；禁止作為 de novo 或 CNI-free 方案。

10.6.1 適應症（極度嚴格）

CNI 腎毒性嚴重（CKD G3b 以上）[AST-IS-2025][OE-Iasella-2018-BelaLTx][OE-Timofte-2016-BelaRenalRescue]
反覆 TMA [AST-IS-2025]
EBV IgG 陽性強制要求（FDA NULOJIX boxed warning：EBV seronegative 禁忌，PTLD 風險 9 倍）[OE-FDA-2021-Nulojix]

10.6.2 劑量（FDA 腎移植 label，LTx 無標準化 protocol）

階段	劑量	時程
初始	10 mg/kg IV	Day 1、Day 5、週 2、週 4、週 8、週 12 [OE-FDA-2021-Nulojix]
維持	5 mg/kg IV	週 16 起每 4 週（q4w）[OE-FDA-2021-Nulojix]

⚠️ 劑量修訂說明： 本手冊先前「d1,5,15,29 → 5 mg/kg q4w」與 FDA 腎移植 label 不符。上表為 FDA NULOJIX 核准劑量；LTx 至今無標準化 protocol，各 conversion 案例系列劑量參差。三總若使用應沿用 FDA 腎移植 schedule。

10.6.3 轉換時機與注意事項

術後 > 6 個月，graft function 穩定後方可考慮轉換 [AST-IS-2025][OE-Iasella-2018-BelaLTx]
Iasella 2018 (n=11 LTx) [OE-Iasella-2018-BelaLTx]：eGFR 32.5 → 45.3 mL/min（p=0.04）；轉換前後 ACR rate 無顯著差異（p=0.17）
Timofte 2016 (n=8 severe CKD rescue) [OE-Timofte-2016-BelaRenalRescue]：7/8 GFR 穩定或改善
對腎功能有保護效果（BENEFIT 腎移植試驗外推），但 LTx 資料有限；需 EBV 血清學確認 + PTLD 監測 [KDIGO-CKD-2024][OE-DiMaria-2026-BelaReview]

⚠️ 三總 Belatacept 使用經驗與可獲得性需確認；若考慮使用，團隊需熟悉 Huang 2022/2024 RCT 的安全性紅旗

10.7 10.7 mTOR Inhibitors（輔助角色）

藥物	適應症	注意
Sirolimus	CNI 腎毒性、CLAD [AST-IS-2025]	術後 3 個月內禁用（吻合口癒合不良）[AST-IS-2025]
Everolimus	同上	口腔潰瘍、高血脂、蛋白尿 [AST-IS-2025]

10.7.1 使用時機

術後 > 3 個月 [AST-IS-2025]
吻合口已癒合（bronchoscopy 確認）[AST-IS-2025]
目標：降低 CNI 劑量以保護腎功能 [AST-IS-2025]

10.8 10.8 高度致敏患者之去敏化（Desensitization）

10.8.1 適用對象

cPRA > 95% 之高度致敏等候者 [ISHLT-AMR-2016]
反覆 DSA 陽性或 virtual crossmatch 陽性之候選人 [ISHLT-AMR-2016]

10.8.2 去敏化策略

治療	劑量	說明
IVIG	2 g/kg（分 2-5 天給予）	中和循環抗體 [ISHLT-AMR-2016]
血漿置換（Plasmapheresis）	5-7 次	清除循環 DSA [ISHLT-AMR-2016]
Rituximab	375 mg/m² IV	Anti-CD20，抑制 B 細胞 [ISHLT-AMR-2016]
Bortezomib	依 protocol	Proteasome inhibitor，抑制漿細胞 [ISHLT-AMR-2016]

10.8.3 去敏化流程

完整 HLA 抗體分析（含 C1q 結合試驗 及 IgG 亞型分析）[ISHLT-AMR-2016]
Virtual crossmatch 評估 [ISHLT-AMR-2016]
依抗體強度與特異性選擇去敏化方案 [ISHLT-AMR-2016]
術後密切監測 DSA 反彈 [ISHLT-AMR-2016]

⚠️ 三總去敏化 protocol 需建立（需 HLA 實驗室支持）

10.9 10.9 Extracorporeal Photopheresis（ECP）

10.9.1 適應症

難治型 CLAD（對傳統免疫抑制調整無反應）[ISHLT-CLAD-2019]
難治型 ACR（反覆發作或對 steroid pulse + ATG 無反應）[AST-IS-2025]
難治型 AMR（二線治療後仍持續）[ISHLT-AMR-2016]

10.9.2 治療方案

項目	說明
機轉	體外光化療（8-MOP + UVA）誘導免疫調節 [ISHLT-CLAD-2019]
療程	連續 2 天/月 x 6-12 個月 [ISHLT-CLAD-2019]
反應評估	每 3 個月 PFT 趨勢 [ISHLT-CLAD-2019]
優點	不增加感染風險 [AST-IS-2025]

⚠️ 三總是否有 ECP 設備需確認

10.10 10.10 Daratumumab（難治型 AMR 新興治療）

10.10.1 機轉與適應症

Daratumumab（anti-CD38）靶向漿細胞（plasma cell directed therapy），作為 rituximab + bortezomib 無效之難治型 AMR 的新興治療選項 [AST-IS-2025]。

10.10.2 劑量

階段	劑量	說明
初始	16 mg/kg IV weekly x 8 週	參考多發性骨髓瘤方案 [AST-IS-2025]
鞏固	16 mg/kg IV q2w x 8 週	[AST-IS-2025]
維持	16 mg/kg IV q4w	視 DSA 反應決定療程 [AST-IS-2025]

10.10.3 注意事項

嚴重副作用：輸注反應、感染風險增加 [AST-IS-2025]
目前僅有案例系列報告，尚無大型 RCT [AST-IS-2025]
干擾血型鑑定（anti-CD38 影響間接 Coombs 試驗），需於使用前完成血型確認 [AST-IS-2025]

⚠️ 三總 Daratumumab 可獲得性與使用經驗需確認

10.11 10.11 Donor-derived Cell-free DNA（dd-cfDNA）監測

10.11.1 概述

dd-cfDNA 為偵測受贈者血中供體源 cell-free DNA 片段之非侵入性排斥監測工具 [AST-IS-2025]。

項目	說明
閾值	> 1% 提示可能急性肺移植功能障礙（ALAD）（Jang 2021 landmark cutoff, NPV 90%）[OE-Jang-2021-ddcfDNA]
涵蓋範圍	非 rejection 特異性 — ALAD 含 ACR / AMR / 感染 / PGD；不可單以 dd-cfDNA 診斷 rejection 類型 [OE-Keller-2022-ddcfDNAalad]
優勢	非侵入性；NPV 高可排除重大 injury；AUROC 0.89（overall）/ 0.93（AMR）[OE-Jang-2021-ddcfDNA][OE-LiY-2023-ddcfDNAmeta]
限制	假陽性（感染、PGD、ischemia-reperfusion）、cutoff 非共識、成本高 [AST-IS-2025]
定位	surveillance biopsy 之輔助，尚無法完全取代 TBBx；動態變化 > 單次閾值 [OE-KellerBC-2026-ddcfDNAReview]

各研究 cutoff 差異（示警閾值非單一）：

研究 n 最佳 cutoff sens spec

Jang 2021 JHLT [OE-Jang-2021-ddcfDNA] 148 1.0% — — (NPV 90%)

Keller M 2022 JHLT [OE-Keller-2022-ddcfDNAalad] 175 1.0% (for ALAD) 73.9% 87.7%

Ju 2023 [OE-Ju-2023-ddcfDNA] 170 1.17% 89% 86%

Yavuz 2024 [OE-Yavuz-2024-ddcfDNA] 81 0.73% 68% 80%

Pedini 2023 [OE-Pedini-2023-ddcfDNA] — 1.72% — NPV 91.4%

長期預後（近期 cohort）：

Calabrese 2025 [OE-Calabrese-2025-ddcfDNACLAD]：dd-cfDNA >1% 為 CLAD/死亡最重要預測因子之一；immune injury median 2.67%。

Phipps 2026 GRAfT (n=242, 2838 serial samples) [OE-Phipps-2026-ddcfDNACLAD]：早期高 HR 1.29、任何時點 HR 1.51 moderate-severe CLAD / 死亡。

Loupy 2025 Lancet precision-medicine review [OE-Loupy-2025-BiomarkerLancet]：biomarker surveillance 整體框架。

研究	n	最佳 cutoff	sens	spec
Jang 2021 JHLT [OE-Jang-2021-ddcfDNA]	148	1.0%	—	— (NPV 90%)
Keller M 2022 JHLT [OE-Keller-2022-ddcfDNAalad]	175	1.0% (for ALAD)	73.9%	87.7%
Ju 2023 [OE-Ju-2023-ddcfDNA]	170	1.17%	89%	86%
Yavuz 2024 [OE-Yavuz-2024-ddcfDNA]	81	0.73%	68%	80%
Pedini 2023 [OE-Pedini-2023-ddcfDNA]	—	1.72%	—	NPV 91.4%

10.11.2 建議監測時程

時間	頻率
術後 1-6 個月	每月 [AST-IS-2025]
6-12 個月	每 2-3 個月 [AST-IS-2025]
> 12 個月	每 3-6 個月或懷疑排斥時 [AST-IS-2025]

⚠️ 三總是否有 dd-cfDNA 檢測能力需確認

10.12 10.12 Hypogammaglobulinemia（低免疫球蛋白血症）管理

10.12.1 定義與發生率

項目	說明
定義	IgG < 400 mg/dL（severe）[OE-Otani-2022-HGGguide]；400-699 mg/dL 為 mild
發生率（整體）	肺移植後 45-60%（LTx-specific 63%, Florescu 2013 meta 18 studies n=1,756）[OE-Florescu-2013-HGGmeta]
發生率（severe）	IgG <400 mg/dL 約 14-15%（Yip 2006 n=40）[OE-Yip-2006-HGGLTx]
1-yr mortality	OR 21.9（95% CI 2.49-192.55, p=0.005）相較 IgG ≥400 [OE-Florescu-2013-HGGmeta]
關鍵感染風險 (IgG <400)	respiratory OR 4.83；invasive aspergillosis OR 8.19（Goldfarb 2001: 44% vs 9% vs 0%）；CMV OR 2.40 [OE-Florescu-2013-HGGmeta][OE-Goldfarb-2001-HGGLTx]
Day-7 IgG <600 預測	CMV OR 8.15 / fungal OR 8.03（Sarmiento 2018 n=82）[OE-Sarmiento-2018-HGGearly]
BOS 關聯	HGG ↔︎ BOS（Chambers 2013；27% IgA deficient）[OE-Chambers-2013-HGGBOS]

10.12.2 監測

時間	頻率
前 12 個月	每月 IgG [AST-IS-2025]
12 個月後	每 3 個月 [AST-IS-2025]

10.12.3 治療

適應症	劑量	目標
IgG <400 mg/dL + 反覆感染	IVIG 400-500 mg/kg q4w	IgG > 600 mg/dL [AST-IS-2025][OE-Otani-2022-HGGguide]
IgG <500 + 活動性感染	IVIG 0.5 g/kg IV q4w	追蹤 level [UNC]

UTH 做法： IgG < 600 mg/dL 時補充 IVIg 5g [UTH-Manual-2022]。

🔴 IVIG 於 LTx HGG 的 efficacy 未經 RCT 證實 — 極度保守使用：

Lederer 2014 PLoS One RCT crossover (n=11) [OE-Lederer-2014-IVIGrct]：IVIG 400 mg/kg × 3 doses vs placebo；細菌感染無差異（3 vs 1 events, OR 3.5, 95% CI 0.4-27.6, p=0.24）；antibiotic / lung function 無影響；IgG trough 升至 765 vs 486 mg/dL（p<0.001，確認 PK 達標）。

Claustre 2015 prospective (n=54 HGG + 30 no-HGG) [OE-Claustre-2015-IVIGLTx]：target IgG >700，median 5 doses；5-yr survival HR 0.63 (p=0.29)、CLAD-free HR 0.51 (p=0.27)；propensity + time-dependent 分析均無差異。

Bourassa-Blanchette 2019 SOT meta [OE-BourassaBlanchette-2019-IVIGmeta]：IVIG-treated HGG LTx 死亡率 OR 1.05 vs no-HGG（2 studies, n=887，可能 normalize 回 baseline）。

Otani 2022 AAAAI guideline [OE-Otani-2022-HGGguide]：「when initiated and dosed appropriately, may mitigate adverse outcomes」——語氣保留；嚴重 HGG (<400) + 反覆感染時考慮；consistent dosing > on-demand。

臨床應用原則：（基於 RCT null） 1. Asymptomatic HGG 不建議常規 IVIG；須有嚴重 HGG (<400) + 反覆感染記錄 雙條件才啟動。 2. 若啟動則採持續 q4w dosing（非 on-demand），持續 3-6 月後再評估。 3. CMV-specific 免疫球蛋白（Grossi / Rea / Schulz / Mora 2016-2022）為獨立議題（CMV D+/R- 預防 / 治療），不等於 HGG 用的 polyvalent IVIG [OE-Grossi-2016-CMVIg][OE-Rea-2016-CMVIgProphy][OE-Schulz-2016-CMVIgTx][OE-Mora-2022-CMVIgReg]。

10.13 10.13 Hyperammonemia（高氨血症）

10.13.1 概述

罕見但致命的肺移植後併發症 [AST-IS-2025]。

項目	說明
機轉	通常與 Ureaplasma 感染或肝功能不全相關 [AST-IS-2025]
症狀	意識改變、腦病變 [AST-IS-2025]

10.13.2 治療

治療	說明
Lactulose	降低腸道氨吸收 [AST-IS-2025]
Rifaximin	減少腸道產氨菌 [AST-IS-2025]
血液透析	ammonia > 200 μmol/L 時 [AST-IS-2025]
抗 Ureaplasma	Doxycycline 或 Azithromycin [AST-IS-2025]

⚠️ 術後早期出現不明原因意識改變時，應立即檢測血氨並行 Ureaplasma PCR [AST-IS-2025]。

10.14 10.14 Azithromycin 預防性使用（CLAD 預防）

10.14.1 建議

項目	說明
適應症	所有肺移植受贈者早期預防性使用 [AST-IS-2025][OE-Vos-2011-AziRCT]
建議時機	術後 3 週起（Cristeto Porras 2023 n=358：week-3 初始組 CLAD 最低 at 1/3/5 yr, p=0.01/<0.001）[OE-CristetoPorras-2023-AziTiming]
劑量（統一，依主要 RCT）	Azithromycin 250 mg 每週一/三/五（MWF）× 至少 2 年 [OE-Vos-2011-AziRCT][OE-Ruttens-2016-AziLongTerm]
機轉	抗發炎、免疫調節，降低 BAL 嗜中性球 [ISHLT-CLAD-2019][OE-Gerhardt-2003-AziBOS]

證據層級（🟢 Confirmed by RCT + meta）：

Vos 2011 ERJ landmark RCT (n=83) [OE-Vos-2011-AziRCT]：azithromycin 250 mg MWF × 2 yr vs placebo；2-yr BOS 12.5% vs 44.2%（p=0.0017）；BOS-free HR 0.27；FEV₁ trajectory 顯著更佳（p=0.028）。

Ruttens 2016 AJT 7-yr ITT follow-up [OE-Ruttens-2016-AziLongTerm]：CLAD 28% vs 51%（p=0.043）；長期 FEV₁ 與 functional capacity 顯著改善。

Huang 2025 meta 6 studies n=1,251 [OE-Huang-2025-AziMeta]：CLAD RR 0.64（p<0.001）；3-yr CLAD-free HR 0.57；5-yr HR 0.61；5-yr survival HR 0.59（p=0.12, trend）。

Li D 2020 JHLT retrospective n=445 [OE-LiD-2020-AziSurvival]：prophylactic azi（median init 51 d）→ survival HR 0.59（p=0.0020）。

Bos 2022 Lancet Resp Med [OE-Bos-2022-GvHDCLAD]：CLAD pathophysiology 框架。

⚠️ 體重分層劑量警示（<40 kg 250 mg / ≥40 kg 500 mg）：

前述分層為 UNC 機構性做法，非 RCT 驗證。

Vos 2011、Ruttens 2016、Cristeto Porras 2023 等主要試驗皆使用 250 mg MWF 不分體重。

500 mg MWF 主要用於已發生 BOS 的治療（非 prophylaxis）。三總建議統一 250 mg MWF 作為 prophylaxis（< 40 kg 可依肝腎功能酌減）。

注意： ISHLT 2019 CLAD 共識建議所有疑似 CLAD 患者均應先試用 azithromycin 至少 3 個月以排除 NRAD [ISHLT-CLAD-2019]。

10.15 10.15 DSA MFI 閾值與解讀

10.15.1 MFI（Mean Fluorescence Intensity）臨床意義

⚠️ ISHLT 2016 共識刻意不規定具體 MFI cutoff [OE-Levine-2016-ISHLTamr]：AMR 診斷需整合 clinical + serology + histology。下表 bands 為綜合個別 validation study 的實用分層，非正式共識；單一 MFI 閾值不應單獨決策。

MFI	風險評估	建議處理
< 3000	低風險	監測 [ISHLT-AMR-2016]
3000-5000	可疑	加強監測、優化 IS [OE-Kim-2014-DSApretx][OE-LePavec-2016-dnDSA]
5000-10000	高風險	積極治療（IVIG ± Rituximab）[OE-Smith-2014-DSApretx][OE-Shino-2022-CXCL9]
> 10000	極高風險	積極去敏化/AMR 治療 [OE-Bogyo-2024-DSAPA][OE-Hirschi-2025-IntragraftDSA]

各 cutoff 來源：

>3000 CLAD / AMR 風險： HALT study (Hachem 2018) MFI ≥3000 → ACR ≥A2 HR 2.11 [OE-Hachem-2018-HALT]；Kim 2014 (pretx) AMR 20% vs 6.3% [OE-Kim-2014-DSApretx]；Le Pavec 2016 dnDSA mo-1 ≥3000 → CLAD HR 2.83 / mortality HR 2.71 [OE-LePavec-2016-dnDSA]。

>5000 mortality： Smith 2014 pretx >5000 → 1-yr survival 33.3% vs 71.4%（HR 5.51）[OE-Smith-2014-DSApretx]；Shino 2022 MFI >5000 + CXCL9+ → CLAD ↑↑ [OE-Shino-2022-CXCL9]；Roux 2016 AMR DQ DSA sum median 7,332 vs 681 [OE-Roux-2016-AMRclin]。

≥8,000 graft failure： Bogyó 2024 n=87 “high” MFI → graft HR 5.77（p<0.0001）/ CLAD-free HR 6.47 [OE-Bogyo-2024-DSAPA]。

≥12,500 serum 有限 sens： Hirschi 2025 serum DSA ≥12,500 sens 37.9% / spec 85.4%；intragraft DSA 更準，serum 閾值單獨決策不夠敏感 [OE-Hirschi-2025-IntragraftDSA]。

10.15.2 注意事項

MFI 不代表循環 DSA 的效價（titer），不應僅以 MFI 判斷 DSA 嚴重度 [ISHLT-AMR-2016]
強結合抗體可能因 IgM 或 C1 成分抑制而被低估 [ISHLT-AMR-2016]
建議使用稀釋法（titer）或 C1q 結合試驗評估 DSA 功能活性 [ISHLT-AMR-2016]
Complement-fixing DSA（C1q 陽性）與更差預後相關；Non-fixing DSA 風險較低但仍需追蹤 [ISHLT-AMR-2016]

注意：DSA persistence / class / C1q 比 MFI 絕對值更重要：

Iasella 2020 JHLT [OE-Iasella-2020-DSAC1q]：persistence + C1q + HLA-DQ specificity 為 CLAD timing 最強預測因子，超過 MFI 單獨。

Verleden 2017 ERJ [OE-Verleden-2017-DSApersist]：persistent DSA HR 3.39 vs transient 3.00 CLAD-free；persistence 為獨立風險。

臨床應用： 任何 MFI band 若反覆 positive + C1q+ + HLA-DQ specific → 升級至高風險處置，不論絕對 MFI 值。

10.15.3 UNC DSA 分級管理方案

新發 DSA，無 graft dysfunction：

MFI	處理
< 5000	優化 IS（Tac 10-15、MMF 1000-1500 BID、Pred 10-20 mg）+ IVIG 0.5 g/kg 每月 x 3 月 → 每 3 月至 DSA 消失 [UNC]
> 5000	同上 + IVIG 2 g/kg 分 1-2 週給予 + 強烈考慮 Rituximab 375 mg/m² weekly x 4 [UNC]

新發 DSA + graft dysfunction： 見 Ch12.3 AMR 治療 [UNC]。

10.16 10.16 監測時程

時間	Tacrolimus Level	CBC	腎功能	血糖	其他
術後 ICU	每日	每日	每日	每日	Mg²⁺ [AST-IS-2025]
出院-3 個月	每週	每週	每週	每週	[AST-IS-2025]
3-6 個月	每 2 週	每 2 週	每 2 週	每月	[AST-IS-2025]
6-12 個月	每月	每月	每月	每月	[AST-IS-2025]
> 12 個月	每 1-2 月	每 1-2 月	每 1-2 月	每 3 月	年度骨密度 [AST-IS-2025]

10.17 10.17 免疫抑制劑速查

藥物	機轉	主要副作用
Tacrolimus	CNI，抑制 T-cell IL-2	腎毒性、糖尿病、神經毒性、高血壓 [AST-IS-2025]
Cyclosporine	CNI	腎毒性、牙齦增生、多毛症 [AST-IS-2025]
MMF	IMPDH 抑制	GI 不適、骨髓抑制 [AST-IS-2025]
Azathioprine	嘌呤合成抑制	骨髓抑制、肝毒性 [AST-IS-2025]
Prednisolone	廣泛抗發炎	骨鬆、糖尿病、感染、腎上腺抑制 [AST-IS-2025]
Sirolimus	mTOR 抑制	傷口癒合不良、高血脂、蛋白尿 [AST-IS-2025]
Everolimus	mTOR 抑制	口腔潰瘍、血球低下 [AST-IS-2025]
Basiliximab	IL-2R antagonist	過敏反應（罕見）[AST-IS-2025]
ATG	多株 anti-T cell	嚴重淋巴球低下、感染 [AST-IS-2025]

10.18 10.18 三總 IS 方案 SOP

10.18.1 本院立場

三總肺移植免疫抑制採 Basiliximab 誘導 + Tac / MMF / Steroid triple maintenance 為標準方案；高免疫風險（高 PRA、既有 DSA、再移植）個案考慮 ATG 誘導 ⚠️ 需 MDT 確認。AST 2025、ISHLT 指引為參考。所有 Tac 劑量調整由移植藥師與胸外主治共決。

10.18.2 誘導（Induction）

方案	適應症	劑量
Basiliximab（首選）	標準風險	20 mg IV day 0（術前）+ day 4
ATG（高風險，⚠️ MDT）	高 PRA（cPRA > 50%）、既有 DSA、再移植、DCD	1.5 mg/kg × 3–5 天（配合 WBC/plt 監測）
Methylprednisolone	全部	500–1000 mg IV 於 reperfusion 前（每側肺 500 mg）⚠️

10.18.3 CNI 目標濃度（Tacrolimus trough, ng/mL）

時期	目標 trough	備註
Month 0–1	10–15	伴隨 basiliximab 可取低端
Month 2–3	8–12
Month 4–6	8–10
Month 7–12	6–10
> 1 年	5–8	視腎功能 / 感染調整 ⚠️
CKD stage ≥ 3	降低 1–2 ng/mL	考慮 everolimus 減量 CNI

10.18.4 類固醇 Taper

時期	Prednisolone 劑量（體重 70 kg）
Day 0（reperfusion）	Methylprednisolone 500–1000 mg IV × 2（左右肺）
Day 1–3	Methylprednisolone 0.5 mg/kg IV q12h
Day 4–7	Prednisolone 20 mg PO BID
Week 2–4	Prednisolone 20 mg QD
Month 2–3	15 mg QD
Month 4–6	10 mg QD
Month 7–12	7.5 mg QD
> 1 年	5 mg QD（多數長期維持，不停藥）⚠️

10.18.5 MMF 劑量

時期	劑量	備註
初始	1000 mg PO BID	依 GI 耐受與 WBC
白血球低（ANC < 1500）	降至 500 mg BID 或暫停 ⚠️	G-CSF 必要時
持續 GI 不適	換 EC-MPS（myfortic 720 mg BID）
長期	500–1000 mg BID	配合感染 / CLAD 風險調整

📋 本院 Tac TDM 頻率、MMF dose-adjusted 比例、steroid taper 完成率待統計。

10.19 參考文獻

AST Ch6 Lung Immunosuppression (2025) [AST-IS-2025].
Vienna Lung Transplant Protocol v2.1 [Vienna].
UTokyo Immunosuppressive Therapy Protocol [UTokyo].
UNC Adult Lung Transplant Protocol [UNC].
ISHLT 2016 Consensus: Antibody-Mediated Rejection of the Lung [ISHLT-AMR-2016].
ISHLT 2019 Consensus: Chronic Lung Allograft Dysfunction [ISHLT-CLAD-2019].
ISHLT 2021 Candidate Selection Consensus [ISHLT-CS-2021].
東京大學醫學部附屬醫院呼吸器外科肺臟移植隨身手冊 2022 年版 [UTH-Manual-2022].
UNC Adult Lung Transplant Protocol [UNC].
KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline: CKD [KDIGO-CKD-2024].